Sixto era uno de los principales miembros del clero de Roma. En el año 432 sucedió a san Celestino I en el pontificado. San Próspero de Aquitania escribió con esa ocasión: «Confiamos en la protección del Señor y esperamos que, por manos de Sixto, continuará derramando su gracia, como lo hizo por la mano de Inocencio, de Zósimo, de Bonifacio y de Celestino. Como éstos guardaron la grey contra los lobos que la atacaban abiertamente, así esperamos que lo haga Sixto contra los lobos ocultos». Esta última frase era una lusión al semipelagianismo. San Próspero no vio fallidas sus esperanzas. Sin embargo, como San Sixto era pacífico por temperamento y prefirió una política conciliatoria, algunos de los ortodoxos extremistas llegaron hasta a acusarle de tendencias pelagianistas y nestorianas.

San Sixto III restauró la basílica liberiana, llamada actualmente Santa María la Mayor y mandó poner en ella esta noble inscripción «¡Virgen María!, yo, Sixto te he dedicado este nuevo templo como ofrenda digna de las entrañas de las que nació nuestro Salvador. Tú, doncella que no conociste varón, llevaste en tu seno y diste a luz a nuestro Salvador. Y he aquí que ahora estos mártires, que con su vida dieron testimonio del Fruto de tu vientre, ciñen sobre tus sienes la corona de su victoria. Bajo sus pies están los instrumentos de sus sufrimientos: la espada, las llamas, las fieras, el agua, los crueles venenos. Los instrumentos son diversos, pero la corona es única». Sobre el arco del ábside puede leerse todavía la siguiente inscripción: «Sixto, obispo del pueblo de Dios». El santo Pontífice reedificó y consagró varias otras iglesias. La dedicación de Santa María la Mayor (5 de agosto) es fiesta de la Iglesia universal.

La fuente más importante es el Liber Pontificalis con las notas de Duchesne (vol. i, pp. 232-237). Véase también Grisar, Geschichte Roms und der Päpste, parrs. 224-226 y 468.